在1995年透过参加无线电视的第14届新秀歌唱比赛得到季军

而入行。作为歌手，代表歌曲《少女的祈祷》和《小城大事》。继郑秀文之后，以出演略带傻气的神经质女性喜剧角色而出道。

2002年凭电影《新扎师妹》获得意大利乌甸尼影展最受观众欢迎大奖、2006年获演艺家颁发我最喜爱女影星金奖、凭电影《天生一对》获UA全港观众至爱电影大赏 - 全港观众至喜爱女演员大赏；2009年 《见证十年·娱乐大典》最受欢迎电影演员。

在2004年凭电影《地下铁》获第九届香港金紫荆奖提名最佳女主角；2005年凭电影《千杯不醉》获第四十二届台湾电影金马奖提名最佳女主角；2005凭大碟《电光幻影》获颁四台联颁唱片大奖。2007年 凭电影《每当变幻时》获香港电影评论学会大奖提名最佳女演员。

2006年，杨千嬅获内地演员张国立赏识，以15万一集的价格担任内地电视剧《武十郎》的女主角。2007年凭电视剧《武十郎》获金南方影视奖最佳女主角奖；2009年再度和张国立合作出演内地电视剧《铁齿铜牙纪晓岚4》。客串电影《廉政行动2009》。

2010年凭电影《抱抱俏佳人》获得香港电影评论学会大奖最佳女主角。同年，也凭《志明与春娇》获香港电影金像奖提名最佳女主角，由此成为继梅艳芳之后第二位获得香港乐坛与影坛标志性大奖的女艺人。参演电影《完美嫁衣》，影片中杨千嬅扮演一个在婚礼上被未婚夫抛弃的准新娘，随后自己成为知名的婚礼策划师。2013年7月，参演电影《单身男女2》，也是十年之后再次和古天乐合作。

2011年参演爱情喜剧《夏日恋神马》。同年参演电影《白蛇传说》。

2013年客串贺岁喜剧《六福喜事》，杨千嬅吃着圆筒冰淇淋与曾志伟上演了一出“街头暧昧”的戏。

2014年主演彭浩翔执导电影《人间·小团圆》。6月，杨千嬅搭档古天乐主演电影《五个小孩的校长》。7月10日，杨千嬅推出2014国语单曲《色惑》。2015年，主演电影《可爱的你》于3月20日登陆全国院线，演唱电影歌曲《友谊万岁》。